新型コロナウイルスの第3次感染拡大で色々な情報が錯綜しています。
専門家の話第１次、第2次感染拡大とその消失に関して総括がなく、一般論、悲観論、楽観論の立場でワイドショーの司会者の質問に答えているだけです。新聞や雑誌あるいはネット記事に専門家が執筆している記事も掲載されていますが、ワイドショーと同じか数値が入っているぐらいです。
私は免疫学の専門家ではありませんが、医薬品の開発に関してはいくつかの仕事をしてきました。。
抗ウイルス剤に関しても検討を行ったことがあります。
ウイルス感染→症状発現→重症化に関して、今までのウイルス学で説明できる部分とCOVID-19特有のものがあります。
今までのウイルス学に関しては、ウイルスそのものの研究、ウイルスの病原性に関する研究、ウイルスによって発症する症状の発生機序の研究、疫学的研究が合わさったものが必要です。
現在マスコミにあらわれる専門家はどれか一つの専門家の場合が多いです。もちろん全てに関して詳しい方もいらっしゃいますが、自分の専門外のことに関しては仮説を事実のようにしゃべる方もいらっしゃいます。
その観点で現在のCOVID-19・新型コロナウイルスについて知っておきたいことを話してみたいと思います。
なぜウイルスの話が分かりにくいのか
日本の知識レベルは大学進学率をみれば世界有数です。しかし、生きていくために必要なことに関しては知らないひとが目立ちます。
これは小中学校の教育が悪いと思います。今はプログラミングや英語が小学生の教育範囲に入っています。
しかし、割と単純なことが抜けていることがあります。今回話題にしているワクチンに関してその教育に対しては、こんな研究があります。
カンボジアと日本の中学校と高校でウイルスがどの程度取り上げられているかを比較したものです。結果はカンボジアでウイルスを取り上げている量は日本と比べものにならないほど詳しく取り上げられているということです。健康や衛生、食物、農業、人の生殖と発生などをひっくるめて、カンボジアでは詳しく教えられています。
日本ではCOVID-19の感染が少ないようにいわれていますが、これは東アジア共通です。G7に所属している国で日本だけが感染が少ないので取り上げられているだけで、下の図のように東アジアの感染は少なくなっています。
従って、今回の話はウイルスの基礎の話から始めたいと思います。
ウイルスの基礎
ウイルスとはDNAあるいはRNAが膜に包まれたものです。「もの」と書いたのは生物の定義にあてはまらないからです。生物の定義は「遺伝子とその産物からなり、細胞を持っているもの」という機械学的な定義を持ってきました。ウイルスはDNA（設計図）かRNA（命令書）しかもたず、細胞を持っているわけではありません。
ウイルスが増えるためには生物の細胞に侵入して、設計図か命令書を細胞内で働かせることにより、設計図か命令書をたくさん作ります。そのため、ウイルスが侵入した細胞はその機能を果たすことができなくなります。
ウイルスは自分で動くことはできません。細胞にとりつく必要があります。ですから、飛沫にのって他の人の細胞にとりつくか、空気中に漂って人の細胞につくか、人がウイルスを細胞に運ぶしか、ウイルスは伝染しません。
COVID-19は飛沫感染が主で、空気中に漂って感染することはほとんど無いといわれています。しかし、例えばほこりやPM2.5のくっついたウイルスが人にとりつく可能性を心配する向きもありますが、ほこりやPM2.5にくっつくには何らかの接着する機能が必要です。ウイルスにはそのような機能はありません。
感染を考えるときに必要なのはどうすれば不活化できるかということです。不活化とはウイルスが細胞にとりついて、遺伝子を細胞に侵入する能力をなくすことです。
消毒にはアルコール消毒と熱消毒があります。熱消毒はウイルスには効果がありません。熱消毒はタンパク質に影響を与えて細胞を変性することが基本です。細菌には効果がありますが、ウイルスには効果がありません。
ウイルスがついているかどうかが感染源になるかどうかが問題になります。現在も問題になっているノロウイルスの場合には新鮮な食材であってもノロウイルスがついていたらノロウイルスに感染します。
ウイルスの病原性
ウイルス感染はCOVID-19だけでなく、無症状感染者が存在します。肝炎ウイルスがその代表です。現在の仮説では肝炎ウイルス（特にC型関連ウイルス）は肝臓の中に潜んでいます。そのため、抗体が常に産生されて、C型ウイルス感染の診断に使われます。最近、C型ウイルスに効果が高い抗ウイルス剤が発見されて、ウイルスを排除することができるようになりました。
C型肝炎ウイルス感染はこの抗ウイルス剤が出るまでは、感染後20年ぐらいたつと肝硬変を起こす確率が1％ぐらいになり、年々増えていきます。また、肝硬変の有無にかかわらず（完全に無関係ではありませんが）肝臓癌が発症します。
肝硬変や肝臓癌が発生した場合には先ほどの抗ウイルス剤を投与しても効果はありません。肝硬変や肝臓癌に対する治療を行う必要が出てきます。
ノロウイルスの場合は抗ウイルス剤がないので、ノロウイルスが腸管で増殖して、腸管に異常が出て下痢などの症状がでた場合には、腸管を修復する薬（ステロイド）や対処療法である下痢止めが用いられます。
ウイルスの病原性はウイルスそのものにあるのではなく、ウイルスによって細胞が機能しなくなることによって起こるということです。
ウイルスには侵入しやすい細胞があります。これはウイルスが好きかどうかというまるでウイルスに人格があるかのような説明は間違いです。
細胞の表面にある細胞内に取り込むための受容体にたまたまそのウイルスの一部が合っていたから、細胞内に取り込んでしまうのです。この部分の違いによって、ウイルスがどの細胞に侵入しやすいかが変わってきます。
神経細胞は比較的色々なものを取り込むことから、色々なウイルスが神経細胞を壊すことが分かっています。しかし、神経細胞に到達するためには筋肉を通過したりする必要があります。この経路は大変少ないので、神経症状は発現することはまれですが、そこまでウイルスが届いてしまうと、神経細胞は一つの細胞が連なって機能を示すことから、非常に重篤な症状がでてしまいます。これはインフルエンザウイルスでも起こりえます。年に何人かはウイルス性脳炎で亡くなっています。
ニュースをしっかり聞いている人はCOVID-19感染関連症という言葉を記憶されていると思います。これはウイルスが直接の病原になっているのではなく、人のウイルス防御組織が過剰になっておこる病気を指しています。ウイルスが感染しなければ発症することはないが、ウイルスが直接の原因ではないということです。
生体のウイルス防御機構
人間にはウイルス防御機構が備わっています。それを免疫と呼んでいます。免疫には3種類あります。粘膜免疫、液性免疫、体性免疫の三種類です。この名前は免疫学の進歩によって色々変わります。そのため、その働き方を覚えていた方がいいかもしれません。
粘膜免疫
人によっては免疫とよばない人もいます。人が外界からものを取り入れる器官には全て粘膜が存在します。鼻の穴とか、口の中、気道、食道などの消化器官などです。まぶたの裏も粘膜でできています。これは外界から侵入してきたものを粘膜にひっつかせてそれ以上の侵入を食い止めます。さらに粘膜からの信号によって、体から排出するような反射が起こります。
鼻の穴や気道ではくしゃみ、目では涙がその代表的な反射です。
粘液免疫が免疫として取り上げないのは、単に物理的に排除するからです。外界のものに対して、反射以外の作用を示さないので、例えば、ウイルスの場合は周りに感染力を保ったままで、外界に返してしまいます。
液性免疫
これは、外界から入ってきた異物に対して、異物の種類を問わず不活化するものです。この免疫の代表例が白血球です。白血球はその細胞の中に異物を取り込み死んでしまい、それを分解する細胞と共に分解されてしまいます。他にも無差別に攻撃する細胞はいろいろあります。インターフェロンやインターロイキン、過酸化酸素などの殺細胞効果がある物質を異物に与えることで不活化します。
体性免疫（抗体免疫）
これは外界から入ってきたものを覚えておいて、その物質が入ってきたときに特異的に不活化作用を示すものです。ワクチンはこの体性免疫（抗体免疫）を活性化しておくため使われます。
なにもない状態では体性免疫は働きませんが、入ってきた異物に関しては強力かつ速やかに働きます。
ワクチンと抗ウイルス薬
ワクチン
ワクチンは体性免疫（抗体免疫）をあらかじめ作っておくというのがその本質です。初めての異物に対しては体性免疫は働きません。その経験を無毒な形で行わせるのが、ワクチンです。
実際にいったんウイルスに感染して治れば2度とかからないことから、ワクチンの発想が出ました。
最初の感染を病気にならない代替物で行うことがワクチンです。天然痘から始まったワクチンの開発はインフルエンザワクチンまで不活化したウイルスを接種することによって耐性免疫を作ることによって作成されてきました。
ワクチンの開発に長い時間がかかるといわれるのは、この不活化ウイルスを作成、大量生産することに時間がかかるからです。今まで最短で開発されたワクチンははしかウイルスで、ウイルスが見つかってから3年で商品化されています。
大量生産が難しいのは、不活化したものであってもウイルスであることはかわりないので、製造するためには生きた細胞を使うしかないからです。
COVID-19で開発期間が短いから不安だという人がいます。これは、COVID-19がどうやって作られているかを知らない人の発言です。
最も早いファイザーのワクチンと、2番目のモデルナのワクチンはウイルスの一部分を摂取することによって体性免疫を作ることを目指したものです。このやり方ですと、ウイルスの遺伝子情報が分かれば、どの部分を作るかを決めれば、ワクチンの試作から大量生産はお金さえあれば短期間で行えます。トランプ元大統領はこれにお金を出した政策が「ワープ」とよばれるものです。
この遺伝情報から大量生産できるワクチンは本当に有効性があるかは賭の部分がありました。それを政府が負けても返済を求めない金をくれたのですから、製薬企業は第Ⅲ相試験を行い、賭けに勝ったのです。ですから、開発期間が短いから不安という専門家の言葉は信じてはいけません。
実際に異物としてのRNAを体に入れるのは今後どのような副作用が起こるか分からないという専門家もいます。実は短い形の役割不明のRNAはかなりの種類が人間の中にもあります。あらゆる動物の中にもあります。そのなかで、豚の役割不明のRNAが人でウイルスのように働くことから、人に近い膵臓をもつ豚のランゲルハンス島を糖尿病患者に移植する研究は実現一歩手前で中止されました。
最新の研究ではこのようなRNAのうちいくつかの役割があるのではないかという仮説を出した研究もあります。
また、生殖は両性で行われる場合には異物の侵入ですが、この異物を受け入れるためにはウイルスが働いているということも見つかりました。
抗ウイルス剤
ウイルスが増殖する際に何らかの方法で阻止するのが抗ウイルス剤とよばれるものです。
ウイルスが体の細胞に入るとさまざまな酵素を使うことによって、遺伝子を複製します。その中にはウイルス特有の酵素が作成される場合があります。残念ながらその酵素はウイルスによって異なります。抗インフルエンザ薬はその代表です。残念ながらその効果は、ウイルス増殖により誘導される液性免疫や体性免疫が働いて、発熱や関節痛が起こる期間をプラセボに比べて1日減らすだけです。
もう一つの成功例が遺伝子の構成物質（4種類の核酸）によく似たものを投与することで、ウイルスの増殖を止めるものです。ソリブジンという薬がこの作用機序で帯状疱疹に高い効果を示しましたが、薬害により発売中止になっています。
この戦略に関してはソリブジンの効果から考えるともっと検討されてもいいと思いますが、人間の遺伝子の抗生物質はウイルスと全く同じなのでウイルスの遺伝子に取り込まれやすくないと、人間にも副作用で細胞障害が起こります。ソリブジンは作用機序としてはうまくいっていたものですので、残念です。
現在進行中の抗ウイルス薬
抗体関連
抗体免疫は1度感染してからでないと体の中ではできませんので、ワクチンによって無害な感染を起こして抗体免疫を作ります。
これを抗体そのものを投与することによって、ウイルスを叩こうという治療法があります。
1）患者血漿の投与
FDAによって緊急承認されています。血漿中に含まれる抗体の量が不均一のため、抗ウイルス効果が一定しません。また、投与される抗体が異物であることから、液性免疫が過剰に動き、病態が悪化する場合も報告されています。
2）抗体投与
血症から抗体を分離して、抗体そのものを投与するものです。血漿投与よりも品質が一定化しますが、投与された人に取っては異物であることから、液性免疫が過剰に働く可能性はあります。
3）人工抗体
抗体の遺伝子解析により、その遺伝子そのものあるいは人工遺伝子を細胞に入れて、抗体を産生する方法です。抗体はタンパク質ですので、立体構造が問題になることから、全部を作るには可能ですが、立体構造を持たせることはなかなか難しいものがあります。試みはなされています。まだ実現は先です。
完全な人工抗体よりも、効果を発揮する部分だけを作ろうという試みもあります。これは完全人工抗体よりも製造は早いですが、実際に交替として働くかは不明です。
薬剤関連
今まで使用されている薬剤でウイルスが増殖するのを抑えるかどうかあるいは液性免疫が暴走するのをとどめるなどの効果があるかどうかを調べる研究が進んでいます。これは既に世の中に出ていることから、動物での毒性試験を省けることから、治験を行う財力さえあれば早期に使えるようになります。残念ながら、小規模な治験しか行われていないことからなかなか進んでいません。
1）アビガン
厚生労働省の諮問組織である薬事・食品衛生審議会で2020年12月21日に継続審議と判断されて、承認がのびています。厚生労働省と開発元は協議した方法で評価したのに薬事・食品衛生審議会で方法論が問題になって、追加データを要求されました。厚生労働省の「事前相談」の存在意義を疑う事例です。
厚生労働省の諮問組織である薬事・食品衛生審議会で2020年12月21日に継続審議と判断されて、承認がのびています。厚生労働省と開発元は協議した方法で評価したのに薬事・食品衛生審議会で方法論が問題になって、追加データを要求されました。厚生労働省の「事前相談」の存在意義を疑う事例です。
物質特許が切れていることから、中国では使用しているという情報もあります。
2）デキサメタゾン
COVID-19の治療に適応が追加されています。中等度の患者に使用すると有効性が認められます。作用機序は免疫抑制作用とされていることから、早期に使うと悪化を招く可能性があるとされています。
免疫抑制作用を期待して研究中の薬物としてはメトトレキサート、TNF-β抗体などリウマチの薬が検討されています。また糖尿病の薬であるメトフォルミンも炎症を抑制するIL-10を増幅する作用を期待して、糖尿病患者でメトフォルミンとそれ以外を使っていた人で、使っていた人の方が院内死亡が少ないという予備的なデータが出ています。
3）イベルメクチン
抗寄生虫薬でCOVID-19の増殖を抑制する効果があるといわれています。医師主導試験で240例の症例を集める予定です。2021年3月31日に終了予定です。PCR検査が陰性化するまでの期間が主要項目となっています。
無症状の感染者は14日で陰性化するということで無症状感染者の隔離期間が決まっています。症状があっても、軽症の場合も14日で陰性化するといわれています。このデータを元にするとイベルメクチンは1週間程度は短くならないと有意差が出ない可能性があります。そのため、この試験も第2相試験（作用があるかないかを確かめる試験）の位置づけとなり、その後、検証試験としての第Ⅲ相試験が必要となることから、認可を得るのは来年以降になると思います。
最後に・重症化を防ぐ要は免疫チェックポイントの働き
ウイルス感染の重症化が起こるのはほとんど液性免疫が過剰に働き過ぎたことによります。COVID-19では「サイトカインストリーム」という言葉を耳にするようになりました。
持病のある人はこのサイトカインストリームが起こると持病が悪化することによって持病の症状が悪化します。そのために持病のある人が重症化するリスクが高くなると考えられ、臨床データもそれを支持しています。
ある年齢以上の人が重症化しやすいということは臨床データも支持しているのですが、これに対して明確な理由を説明したものはあまりありません。重症化して死亡した人のうち、持病のない高齢者がどれぐらいいて、どれぐらい重症化したかのデータが公表されていないか、私が見逃しているかなので、よく分かりません。
30代以下では重症化する割合が低いというころは、今のところ臨床データで指示されています。これも理由がよく分かりません。サイトカインストリームが重症化の原因とすると、逆に免疫反応が優れているこの年代で発生率が高いことも考えられます。
その免疫システムには、これの暴走を停めるための機構が備わっています。本庶佑京大名誉教授がノーベル賞を受賞した免疫チェックポイントです。本庶氏は、これががんが免疫をすり抜ける機序と考えて免疫チェックポイント阻害剤を作りました。最近の研究では、二つの免疫チェックポイント阻害剤を併用すると、薬を中止しても止まらない下痢が20％ぐらいの確率で発生することが問題になっています。これは大腸で免疫が暴走しているためだと考えられています。
このことから30代以下の年代は、「免疫チェックポイントがしっかり働いて、サイトカインストリームが起こるのを防いでいるために重症化しない」という仮説が正しいかもしれません。
日本（東アジア）では、幸い死亡者数が欧米に比べて少なくなっています。変異株によって増えるかもしれませんが、増えなかった理由が分からない限りは、五分五分です。
次のパンデミックは日本で軽く済むとは限りません。早急に増えなかった理由を確かめる必要があります。鳥インフルエンザは今のところ鳥に限られていますが、いつ人に感染するかは分かりません。豚からのインフルエンザでもかなりの被害が出ました。鳥インフルエンザはそれを上回ると予測されています。保健所の人間を増やすか外注に出すことによって、疫学調査をしっかり行うことが大切と考えます。
参考文献
- 小野 理恵, 髙山 真, 有田 龍太郎, 呼吸器ウイルス感染症に対する東洋医学併用療法の集中治療における可能性, 日本集中治療医学会雑誌, 2020, 27 巻, 4 号, p. 291-292
- 斎藤 博之, ウイルス性食中毒の対策に潜む落とし穴, 日本食品微生物学会雑誌, 2020, 37 巻, 3 号, p. 126-131
- 朝日新聞GLOBE＋ ウイルスとは何か、細菌と何が違うのか 知っておきたい基礎知識
- 『ウイルスと地球生命』知られざるウイルスの役割 山内一也 ／ 岩波書店 2012/04出版 ISBN : 9784000295925
- 国立研究開発法人科学技術振興機構, 実験とゲノム解析で迫る ウイルス伝播と病原性の謎JSTnews, 2020, 2020 巻, 9 号, p. 6
- 小野 理恵, 髙山 真, 有田 龍太郎, 呼吸器ウイルス感染症に対する東洋医学併用療法の集中治療における可能性, 日本集中治療医学会雑誌, 2020, 27 巻, 4 号, p. 291-292
- 出口 薫太朗, 濱田 洋通, 廣瀬 翔子, 本田 隆文, 安川 久美, 西嶋 陽奈, 小倉 惇, 髙梨 潤一, 2012年～2017年5年間の小児集中治療室に入室した下気道感染症の小児から検出された呼吸器ウイルスの検討, 東京女子医科大学雑誌, 2020, 90 巻, 1 号, p. 14-20
- 後藤 敏 ウイルスの病原性を 左右するもの SHIGA IDAI NEWS No.10
- 竹田 誠, プロテアーゼ依存性ウイルス病原性発現機構とTMPRSS2, ウイルス, 2019, 69 巻, 1 号, p. 61-72
- Covid-19 Vaccine Training What Every Clinician Needs to Know
- 病原性
- 重症の下痢を引き起こすあのメジャーな降圧薬：日経メディカル
- 新型コロナウイルス感染症COVID-19診療の手引き 第4.1版
- COVID-19患者に対するイベルメクチンの有効性および安全性を検討するプラセボ対照ランダム化二重盲検（評価者、患者）多施設共同並行群間比較試験
